1.2.1. β-Адреноблокаторы. Класификация

β-Адреноблокаторы — группа лекарственных препаратов, которые, связываясь с β-адренорецепторами, блокируют влияние на них адренергических медиаторов.

β-Адреноблокаторы применяются для лечения ИБС с 1964 г. Black за работы в области создания β-адреноблокаторов был удостоен Нобелевской премии 1988 г.
Механизм положительного терапевтического действия β-адреноблокаторов при ИБС (Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский, 1994):

снижение потребления миокардом кислорода за счет уменьшения ЧСС, системного АД и сократительной способности миокарда;

увеличение доставки кислорода к миокарду в связи с увеличением коллатерального кровотока и перераспределением коронарного кровотока в пользу ишемизированных субэндокардиальных слоев миокарда. Указанный эффект объясняется улучшением коронарной перфузии в диастоле в результате уменьшения ЧСС и удлинения диастолы; уменьшением диа-столического давления в левом желудочке и, следовательно, увеличением градиента давления, что улучшает коронарную перфузию в диастоле; ослаблением парадоксальной вазокон-стрикции коронарных артерий в зоне ишемии;

метаболически опосредованная умеренная вазоконстрикция в неишемизированных зонах миокарда в связи с уменьшением потребности миокарда в кислороде. При хорошо развитых коллатералях это приводит к благоприятному перераспределению крови от неишемизированных к ишемизированным зонам миокарда. На фоне приема β-адреноблокаторов нагрузка, прежде вызывавшая приступы стенокардии, становится вполне удовлетворительно переносимой. Способность больного переносить физические нагрузки значительно увеличивается;

антиаритмическая активность и способность повысить порог для возникновения фибрилляции желудочков (подробно см. в гл. \”Лечение аритмий сердца\”);
ослабление кардиотоксических аритмогенных и неблагопри-ятных метаболических эффектов катехоламинов, что положительно влияет на течение ИБС;

уменьшение накопления ионов кальция в ишемизированном миокарде под влиянием β-адреноблокаторов. Известно, что β-адренорецепторы оказывают определенное влияние на трансмембранный транспорт ионов кальция. Избыточное накопление кальция в миокардиоцитах нарушает синтез АТФ в митохондриях и вызывает повреждение клеточных мембран в связи с активацией кальцийзависимых протеаз. Подавляя чрезмерное накопление кальция в миокарде, β-адреноблокаторы оказывают на него благоприятное влияние;

антиагрегантное действие, присущее некоторым β-адреноблокаторам (пропранолол, тимолол, окспренолол).

β-Блокаторы потенциально способны вызывать вазоконст-рикцию. Однако, с помощью коронароангиографии установлено, что у больных со стенокардией напряжения они не вызывают существенной вазоконстрикции ни интактных, ни стенозированных коронарных артерий.

Классификация β-адреноблокаторов
Общепринятой классификации β-адреноблокаторов не существует. Наиболее часто β-адренорецепторы классифицируются в зависимости от следующих их свойств:
кардиоселективность (или β1-селективность): способность β-адреноблокаторов избирательно блокировать β1-адренорецепторы миокарда и не влиять на β2-адренорецепторы (в частности, бронхов). Кардиоселективные β1-адреноблокаторы мало влияют на реакции, опосредуемыми β2-адренорецепторами (расширение бронхов, секреция инсулина, мобилизация глюкозы из печени, вазодилатация и сократительная активность матки во время беременности). В связи с этим β1-селективные блокаторы можно применить при сочетании ИБС и артериальной гипертензии с хроническим обструктивным бронхитом, сахарным диабетом, снижением кровообращения в нижних конечностях.

Кроме того, β1 адреноблокаторы не вызывают вазоконстрикцию в сосудах скелетной мускулатуры и поэтому при их применении не наблюдается резкой мышечной слабости. Однако следует учесть, что кардиоселективность — свойство все-таки относительное, наблюдается лишь при сравнительно небольших дозах β1-селективных препаратов, при назначении этих средств в больших дозах селективность исчезает. При бронхиальной астме (особенно в периоде обострения) Кардиоселективные β-адреноблокаторы (даже такой высокоселективный β1-адреноблокатор, как бисопролол) противопоказаны;
внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) — частичный агонизм в отношении β-адренорецепторов, т.е. способность не только блокировать, но и частично стимулировать β-адренорецепторы.

Внутренняя симпатомиметическая активность присуща вискену (пиндололу), алпренололу, оксипренололу и др. Препараты с внутренней симпатомиметической активностью обладают следующими свойствами по сравнению в β-блокаторами, которым не присуща внутренняя симпатомиметическая активность: меньше урежают ритм сердца в покое, меньше снижают сократительную способность миокарда, реже вызывают синдром отмены, реже оказывают отрицательное влияние на липидный обмен. Установлено, что ВСА может быть направлена на определенный подтип β-адренорецепторов (селективная ВСА) или на оба подтипа (неселективная ВСА).

В связи с этим различают три группы β-адреноблокаторов с ВСА: а) β-адреноблокаторы с ВСА в отношении β1-адренорецепторов (эпанолол); б) β-адреноблокаторы с ВСА преимущественно в отношении β2-адренорецепторов (пиндолол, дилевалол, целипролол и др.); в) β-адреноблокаторы с неселективной ВСА, т.е. обладающие аго-низмом в отношении как β1, так и β2-адренорецепторов (окспренолол, буциндолол).

β-Адреноблокаторы с селективной ВСА в отношении β2-адренорецепторов обладают вазодилатирующими свойствами (например, пиндолол);
наличие вазодилатирующих свойств. Имеются β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами. Механизм вазодилатирующих свойств β- адреноблокаторов: а) выраженная ВСА в отношении β2-адренорецепторов сосудов (например, пиндолол); б) блокада α1- и α2-адренорецепторов сосудов (например, лабетолол); в) прямое сосудорасширяющее действие. У большинства новых β-адреноблокаторов механизм сосудоросширяющего действия комбинированный.
Например, лабеталол одновременно блокирует альфа,-адренорецепторы и обладает ВСА в отношении β2- адренорецепторов; целипролол блокирует α2-
адренорецепторы, обладает ВСА в отношении β2-адренорецепторов и непосредственно оказывает прямое сосудорасширяющее действие;
продолжительность β-адреноблокирующего действия. Длительность β-адреноблокирующего действия имеет очень большое значение, так как с ним связана продолжительность антиангинального и гипотензивного эффектов. Длительность действия β-адреноблокаторов зависит от особенностей химиеского строения, липофильности и путей выведения.

Липофильные (жирорастворимые) β-адреноблокаторы (пропранолол, алпренолол, метопролол, окспренолол) хорошо всасываются в ЖКТ, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, метаболизируются в печени, имеют короткий период полувыведения (1-5 ч) и должны назначаться не реже 2-3 (а иногда 4-6) раз в сутки.

Гидрофильные (водорастворимые) β-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью и неравномерно всасываются в ЖКТ, незначительно метаболизируются в печени, выделяются преимущественно почками с мочой в неизмененном виде (40-70%) или в виде метаболитов, проникают через гематоэнцефалический барьер, имеют продолжительный период полувыведения (6-24 ч), большую длительность действия, могут назначаться 1-2-3 раза в день.

В последние годы появились пролонгированные формы липофильных β-адреноблокаторов (пропранолол-ретард, метопролол-ретард, окспренолол-ретард), которые можно назначать 1 раз в день.

Некоторые β-адреноблокаторы являются одновременно водо-и жирорастворимыми (бисопролол, ацебуталол, пиндолол, цели-пролол и др.) и имеют два пути элиминации — печеночный мета¬болизм и почечную экскрецию.
Существуют также β-адреноблокаторы, которые разрушаются эстеразами крови, имеют очень короткий период полувыведения – 9 мин (эсмолол, бревиблок, флестолол) и очень малую продол¬жительность действия — около 30 мин.
Классификация β-адреноблокаторов

I.Некардиоселективные ( β2) блокаторы.
A. Без внутренней симпатомиметической активности: пропранолол, надолол (коргард), соталол (бетакардон), тимолол, нипрадилол, флестролол.
B. С внутренней симпатомиметической активностью: окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), алпренолол (аптин), пенбуталол (бетапрессин), бопиндолол, буциндолол, дилевалол, картеолол, лабеталол.

II.Кардиоселективные
A. Без внутренней симпатомиметической активности: метопролол (спесикор), атенолол (тенормин), бетаксолол, эсмолол, бисопролол, карведилол, небивалол.
B. С внутренней симпатомиметической активностью: ацебуталол (сектраль), талинолол (корданум), целипролол, эпанолол.

III.β-Адреноблокаторы с вазоцилатирующими свойствами.
A. Некардиоселективные (β1+β2) блокаторы: амозулалол, буциндолол, дилевалол, лабетолол, медроксалол, нипрадилол, пиндолол.
B. Кардиоселективные (преимущественно β,) блокаторы: карведилол, небиволол, целипролол.

IV. β-Адреноблокаторы длительного действия.
A. Некардиоселективные (бета1+β2) блокаторы: бопиндолол, надолол, пенбутолол, соталол.
B. Кардиоселективные (преимущественно β1) блокаторы: атенолол, бетаксолол, бисопролол, эпанолол.

V. β-Адреноблокаторы сверхкороткого действия: эсмолол (кардиоселективный).