Основным патофизиологическим механизмом ИБС является несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока удовлетворить эти потребности.
Развитию этого несоответствия способствуют следующие основные патогенетические механизмы ИБС, которые следует учитывать при лечении больных.
1.Органическая обструкция коронарной артерии атеросклеротическим процессом. Механизм возникающего при этом резкого ограничения коронарного кровотока обусловлен инфильтрированием стенки атерогенными липопротеинами, развитием фиброза, формированием атеросклеротической бляшки и стенозированием артерии; формированием тромба в коронарной артерии.
2.Динамическая обструкция коронарных артерий – характеризуется развитием коронароспазма на фоне атеросклеротически измененных артерий. В этой ситуации степень сужения просвета зависит как от степени органического поражения, так и от выраженности спазма (концепция \”динамического стеноза\”).
Под влиянием спазма стеноз коронарных артерий может возрасти до критической величины — 75%, что ведет к развитию стенокардии напряжения.
Коронарные артерии имеют двойную иннервацию: парасимпатическую и симпатическую. К коронарным артериям подходят волокна от сердечных сплетений, содержащих смешанные холи-нергические и адренергические нервные окончания.
При возбуждении холинергических нервов происходит расширение коронарных артерий. Симпатическая нервная система оказывает как сосудосуживающее, так и расширяющее влияние на коронарные артерии через альфа- и бета-адренорецепторы.
Известно, что существуют две подгруппы а-адренорецепторов: альфа1-адренорецепторы, находящиеся преимущественно в постсинаптических клетках, альфа2-адренорецепторы, которые расположены преимущественно в клетках пресинапса.
Возбуждение альфа-адренорецепхоров вызывает спазм коронарных артерий, при этом а1-адренорецепторы возбуждаются преимущественно медиатором норадреначином, а2-адренорецепторы — циркулирующим в крови адреналином.
Бета-Адренорецепторы также делятся на две группы: бета1-рецепторы локализуются преимущественно в сердце и оказывают стимулирующее влияние на него; бета2-рецепторы расположены преимущественно в бронхиальной мускулатуре и сосудах, их возбуждение вызывает расширение бронхов и вазодилатацию, в том числе и коронарных артерий.
И. С. Ламбич, С. П. Стожинич (1990) указывают, что малые (интрамуральные) коронарные артерии обладают преимущественно бета-адренергической активностью, а большие (субэпикардиальные) коронарные артерии — преимущественно альфа-адренергической активностью. Число бета-адренорецепторов в стенке коронарной артерии находится в прямой связи с периваскулярной адренергической иннервацией.
Однако в развитии коронароспазма наряду с симпатической нервной системой и ее медиаторами принимают участие и другие нейромедиаторы. Установлено, что в кровеносных сосудах есть нервы, которые не принадлежат ни к адренергической, ни к холи-нергической системам. Медиаторами этих нервных окончаний являются субстанция Р, нейротензин. Эти пептиды образуются в эндокринных клетках, расположенных в большинстве эпителиальных органов: в островках Лангерганса, в слизистой оболочке желчных путей, желудка и кишечника, бронхов, носа, урогенитальных путей. Субстанция Р и нейротензин оказывают сосудосуживающее действие на коронарные артерии прямым путем, а также посредст¬вом гистамина, высвобождаемого из тучных клеток, и, кроме того, через симпатические нервные окончания.
В развитии коронароспазма имеют также значение метаболиты арахидоновой кислоты — PgF2a (простагландин F2a), лейкотриены LTC4 и LTD4, серотонин (И. С. Ламбич, С. П. Стожинич, 1990).
В коронарных артериях серотонин освобождается из агрегатов тромбоцитов (Cotner, 1983) и вызывает вазоконстрикцию следующим образом (Vanhoute, 1984):
активирует серотонинергические рецепторы в клетках гладких
мышц сосудов;
повышает вазоконстрикторный ответ на другие нейрогуморальные медиаторы (норадреналин, ангиотензин II);
активирует постсинаптические а1-адренорецепторы;
способствует выделению норадреналина из депо адренергических нервных окончаний.
3.Снижение адекватности расширения коронарных артерий под влиянием местных метаболических факторов при возрастании потребности миокарда в кислороде.
Важнейшую роль в регуляции коронарного кровотока играют местные метаболические факторы. Повышение потребности миокарда в кислороде вызывает расширение коронарных артерий. При уменьшении коронарного кровотока, падении парциального давления кислорода метаболизм миокарда изменяется, переключается на анаэробный путь, в миокарде накапливаются вазодилатационные метаболиты (аденозин, молочная кислота, инозин, гипоксантин), которые расширяют коронарные артерии. Дилатация коронарных артерий улучшает кровоток и нормализует поступление кислорода к миокарду.
При ИБС измененные атеросклеротическим процессом коронарные артерии не могут адекватно расшириться в соответствии с возросшими потребностями миокарда в кислороде, что приводит к развитию ишемии.
4.Роль эндотелиальных факторов.
В эндотелии вырабатываются вещества, обладающие сосудосуживающим и прокоагулянтным действием, а также вещества, оказывающие сосудорасширяющий и антикоагулянтный эффекты. В норме между этими двумя группами веществ существует динамическое равновесие.
Вещества прокоагулянтного действия, вырабатываемые эндотелием: тканевой тромбопластин, фактор Виллебранда, коллаген, фактор, активирующий тромбоциты. Эти биологически активные соединения способствуют агрегации тромбоцитов и повышают свертываемость крови. Кроме того, в эндотелии вырабатываются эндотелины (ЭТ).
Эндотелины — это семейство сосудосуживающих факторов (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3), кодируемых тремя различными генами. Процесс образования эндотелинов включает несколько этапов. Внача¬ле от высокомолекулярного препроэндотелина под воздействием специфических эндопептидаз отщепляется биологически малоак¬тивный \”большой\” ЭТ, который затем при участии эндотелинпревращающего фермента превращается в активный ЭТ. ЭТ-1 и ЭТ-2 сходны по структуре и фармакологическому действию. ЭТ-3 обладает менее выраженными вазоактивными свойствами. В цир¬кулирующей крови определяются только три вещества из семейства эндотелинов: ЭТ-1, ЭТ-3 и \”большой\” эндотелии.
ЭТ-1 является самым мощным из известных в настоящее время вазоконстрикторов, он в 30 раз превосходит ангиотензин II по силе сосудосуживающего действия. Механизм вазоконстрикторного действия ЭТ связан с повышением содержания кальция в гладкомышечной клетке.
Эндотелии стимулирует также агрегацию тромбоцитов. Рецепторы к эндотелину обнаружены в предсердиях, легких, клубочках почек, сосудах почек, головном мозге. Эндотелий вырабатывает также сосудорасширяющие вещества: простагландин простацик-лин и эндотелиальный расслабляющий фактор.
Простациклин открыт в 1976 г. Moncada. Главным источником простациклина в сердце являются коронарные артерии, он вырабатывается преимущественно эндотелием и в меньшей мере — гладкомышечными клетками.
Простациклин Pgl2 обладает следующими свойствами:
выраженным вазодилатирующим действием, в том числе коронарорасширяющим; оно осуществляется через активацию системы аденилатциклаза—цАМФ;
тормозит агрегацию тромбоцитов;
кардиопротективным действием (ограничивает зону инфаркта миокарда в ранней его стадии);
уменьшает потери богатых энергией нуклеотидов в ишемизированном миокарде и предотвращает накопление в нем лактата и пирувата;
понижает аккумуляцию сосудистой стенкойлипидов и, таким образом, проявляет антиатеросклеротическое действие.
Простациклинсинтезирующая способность эндотелия измененных атеросклеротическим процессом коронарных артерий значительно снижена, что способствует развитию ИБС
Эндотелиальный расслабляющий (вазодилатирующий) фактор (ЭРФ) представляет собой азота оксид (NO), образуется в клетках эндотелия в результате метаболизма аминокислоты L-аргинина под действием фермента NO-синтетазы ЭРФ активирует растворимую гуанилатциклазу, что приводит к накоплению в гладкомышечной клетке циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ) В свою очередь цГМФ активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу, которая способствует дефосфорилиро-ванию миозиновых цепей и расслаблению гладкомышечных волокон
Как и простациклин, эндотелиальный расслабляющий фактор является мощным антиагрегантом.
В норме эндотелиальные клетки осуществляют постоянную базальную секрецию ЭРФ, что предотвращает спазм сосуда.
При ИБС, гиперхолестеринемии, артериальной гипертензии, тромбозе, под влиянием курения нарушается динамическое равновесие между эндотелиальными сосудорасширяющими и антиагрегантными факторами, с одной стороны, и сосудосуживающими и проагрегантными, с другой.
Вторая группа факторов при ИБС и вышеназванных состояниях начинает преобладать и способствует развитию коронароспазма, повышению агрегации тромбоцитов.
