1.1.4. Взаимодействие нитратов с другими препаратами
Барбитураты, повышая активность микросомальных ферментов печени, ускоряют метаболизм нитратов, снижают их эффективность.
М-холинолитики, α-адреномиметики, питуитрин, дигидроэрготамин ослабляют эффекты нитратов.
Одновременное применение гипотензивных средств, антагонистов кальция, трициклических антидепрессантов, новокаинамида, хшшдина, этилового спирта усиливает гипотензивное действие нитроглицерина. При сочетанном применении пролонгированных нитратов и β-адреноблокаторов усиливается антиангинальный эффект и уменьшаются побочные эффекты каждого из препаратов. Прием ацетилсалициловой кислоты повышает уровень нитроглицерина в крови и усиливает его действие.
Нитроглицерин может ослабить действие введенного внутривенно гепарина, по окончании внутривенной инфузии нитроглицерина следует произвести лабораторный контроль коагуляции и коррекцию дозы гепарина
1.1.5. Толерантность к нитратам
Толерантность к нитратам — это постепенное снижение антиангинального и гемодинамического эффектов нитратов при продолжающемся их применении Под толерантностью к нитратам можно понимать привыкание больного к этим препаратам
В некоторых случаях возможно развитие тахифилаксии, т е быстрого (после приема всего лишь нескольких доз нитратов) появления толерантности
Обычно толерантность к нитратам развивается при длительном, регулярном, частом применении препаратов, особенно в высоких дозах Надо отметить, что к препаратам нитратов короткого действия (нитроглицерин) толерантность не развивается Однако при комбинированном использовании нитроглицерина сублингвально и нитратов внутрь может развиваться перекрестная толерантность к нитроглицерину, в этом случае для купирования приступа стенокардии можно использовать корватон или коринфар под язык
Механизм развития толерантности к нитратам
постоянно высокий уровень нитратов в крови ведет к насыщению их рецепторов, расположенных в гладкой мускулатуре сосудов, истощению запасов SH-групп, обеспечивающих превращение молекул нитратов в NO, вследствие этого теряется реактивность сосудов и ослабляется вазодилатирующий эффект нитратов, при приеме нитратов на 20% снижается почечный кровоток (что поддерживает высокую концентрацию нитратов в крови) и повышается продукция контррегулирующих нейрогумо-ральных факторов для поддержания адекватного кровотока в почках (ренин-ангиотензиновая система), что в свою очередь затрудняет вазодилатирующее действие нитратов, уменьшается активность гуанилатциклазы и содержание ц-ГМФ
Мероприятия по предупреждению и преодолению толерантности к нитратам
следует обеспечить прерывистый прием нитратов внутрь в течение суток таким образом, чтобы свободный период времени с момента поступления их в кровь составлял 10-12 ч. Надо учитывать, что существует циркадный ритм ишемии миокарда. У большинства пациентов наибольшее количество эпизодов ишемии миокарда наблюдается рано утром, плавно снижаясь к середине дня. Второй пик ишемии приходится на послеобеденное время, наименьшее число случаев ишемии миокарда наблюдается в ночное время
Поэтому целесообразно принимать нитраты утром и днем и не принимать препараты на ночь, в случае появления приступа стенокардии в вечернее или ночное время следует принять нитроглицерин сублингвально. Если у больного существует другой суточный ритм ишемии миокарда, что можно уточнить с помощью суточного ЭКГ-мониторирования, следует изменить режим применения нитратов в течение суток, стараясь обеспечить 10-12 часовый промежуток времени, свободный от их приема, иногда удается преодолеть толерантность назначением более высоких доз нитратов на прием, но этот метод бывает эффективен в течение нескольких дней, а затем толерантность к нитратам все-таки развивается снова, несмотря на большие дозы, толерантность к нитратам развивается гораздо реже при лече¬нии малыми дозами препаратов, поэтому можно попытаться индивидуально подобрать дозу и принимать ее с интервалом 8-12 ч
Если такая доза неэффективна, то можно попытаться сочетать эту дозу препарата с другими антиангинальными средствами (β-адреноблокаторами), можно сочетать прием органических нитратов с ингибиторами АПФ, содержащими SH-группу, например, капотеном, периндоприлом. Эти препараты потенцируют антиангинальный и антиишемический эффекты изосорбида динитрата и других нитратов (Muiesan et al, 1993), при развитии толерантности к нитратам необходимо отменить их на 3-5 дней, а на это время назначить другое антианги-нальное средство (например, корватон, к которому толерантность не развивается), в дальнейшем антиангинальный эффект нитратов восстанавливается, целесообразно использование эйконола (см гл \»Лечение атеосклероза\»),
можно провести лечение унитиолом (он является донатором SH-групп) внутримышечно по 5 мл 5% раствора 2 раза в день в течение 5-7 дней, однако метод не получил широкого распространения, так как считается малоэффективным Основные противопоказания к приему нитратов глаукома, повышение внутричерепного давления, инсульт, артериальная гипотензия.
