6.4.1. Механизм действия ингибиторов АПФ

6.4. Ингибиторы АПФ
В патогенезе хронической недостаточности кровообращения важную роль играет активация системы ренин-ангиотензин-2-альдостерон, что ведет к венозной и артериальной вазоконстрикции, задержке воды и натрия, увеличению ОЦК, возрастанию пред- и постнагрузки на левый желудочек.
В связи с этим в последнее десятилетие при лечении больных с хронической недостаточностью кровообращения все более широкое применение находят лекарственные средства, ингибирующие АПФ и снижающие образование ангиотензина II.

6.4.1. Механизм действия ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ блокируют активность одного из ключевых ферментов системы ренин-ангиотензин 2-альдостерон — ангиотензинпревращающего, который способствует превращению неактивного ангиотензина I в высокоактивный ангиотензин II. В результате блокады АПФ развиваются следующие эффекты (Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский, 1995).

1. Гемодинамические эффекты:
системная артериальная вазодилатация (снижение общего периферического сосудистого сопротивления и посленагрузки на левый желудочек);
венозная вазодилатация (снижение давления наполнения желудочков, т.е. преднагрузки);
предотвращение прогрессирования дилатации левого желудочка и обратное развитие гипертрофии левого желудочка (кардиопротекция); это обусловлено подавлением локальной, миокардиальной РААС;
коронарная вазодилатация (увеличение коронарного кровотока);
улучшение регионарного кровообращения в почках, головном мозге, скелетной мускулатуре, сердце и других органах;
нефропротекторное действие;
подавление гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки, т.е. гиперплазии и пролиферации гладко-мышечных клеток (ангиопротекция);
предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование вазодилатирующего действия нитратов;
нормализация функции барорефлекторных механизмов сердца и крупных сосудов.

2.Модуляция нейрогуморальной активации:
снижение продукции ангиотензина II (т.е. снижение активности ренин-ангиотензиновой системы);
уменьшение синтеза и секрецииальдостерона и, следовательно, снижение задержки натрия и воды, уменьшение объема циркулирующей крови;
подавление образования норадреналина (снижение ак-тивности симпатоадреналовой системы);
торможение разрушения и повышение содержания в крови и тканях брадикинина, обладающего вазодилатирующим действием. Брадикинин оказывает натрийуретическое действие, стимулирует секрецию простагландина Е2, простациклина и эндотелиального расслабляющего фактора, обладающих сосудорасширяющим и антиагрегантным действием;
повышение секреции и активности предсердного натрий-уретического гормона.

3.Прочие эффекты:
задержка калия,
увеличение диуреза инатрийуреза;
улучшение метаболизма глюкозы (повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина);
потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на ацетилхолин и серотонин;
уменьшение на 30% частоты возникновения желудочковых аритмий, особенно связанных с гипокалиемией и (или) реперфузией миокарда;
снижение активности перекисного окисления липидов (антиоксидантное действие). Следует подчеркнуть, что ингибиторы АПФ вызывают выраженную вазодилатацию артерий и вен. При этом отсутствует тахикардия в ответ на системную вазодилатацию.
Опосредованное этим снижение преднагрузки (конечного диастолического объема левого желудочка) и посленагрузки (общего периферического сосудистого сопротивления) на сердце способствует улучшению его систолической и диастолической функций.

В зависимости от характера химической группы в молекуле ингибиторов АПФ, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:
ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильную группу:
каптоприл (табл. по 12.5, 25, 50, 100 мг), ПивалопрИЛ, зофеноприл, метиоприл, мовелтиприл, алацеприл;
ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу: эна-лаприл (табл. по 5, 10, 15, 20 мг), лизиноприл (табл. по 5, 10, 20 мг), цилазаприл, рамиприл (табл. по 1.25, 2.5, 5, 10 мг), периндоприл (табл. по 4 мг), беназеприл, квинаприл;
фосфорсодержащие ингибиторы АПФ: фозиноприл

Среди препаратов, содержащих SH-группу, наибольшего внимания заслуживает каптоприл. Он является активным препаратом, выделяется почками, что ограничивает применение при нарушении их функции. Назначается обычно 2 раза в сутки (в тяжелых случаях 3-4 раза в сутки). Наличие SH-группы в молекуле обеспечивает дополнительное кардиопротекторное действие. Другие препараты этой группы мало известны и применяются редко.
Ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу, превосходят каптоприл по длительности действия, применяются однократно (лишь в тяжелых случаях — двукратно), дозировки их ниже вследствие более сильной блокады АПФ.
Метаболизируются в организме и действуют за счет метаболитов (кроме лизиноприла). Препараты этой группы выделяются преимущественно почками, что требует снижения доз при почечной недостаточности.

Препарат, содержащий фосфонильную группу, фозиноприл действует за счет метаболита фозиноприлата, принимается один раз в сутки, выводится почками и ЖКТ. При нарушении функции почек фозиноприл инактивируется преимущественно печенью, а при печеночной недостаточности максимально активно выделяется почками.

Эталонным ингибитором АПФ для лечения сердечной недостаточности является каптоприл, а самым удобным и безопасным — фозиноприл.
Большинство ингибиторов АПФ, за исключением каптоприла и лизиноприла, выпускаются в форме пролекарств (в виде эфиров), которые в организме превращаются в активные метаболиты. Это обеспечивает хорошее всасывание препарата в ЖКТ и продолжительное его действие (большинство ингибиторов АПФ можно применять 1-2 раза в сутки).

В зависимости от периода полувыведения и продолжительности действия ингибиторы АПФ предлагается делить на два поколения:
препараты I поколения (короткого действия, содержащие SH-группу) — каптоприл и др.;
препараты II поколения (продолжительного действия, содержащие карбоксильную и фенольную группы).