1.6. Активаторы калиевых каналов

Передача электрических и химических сигналов в клетках осуществляется через ионные каналы, которые представляют собои белки, встроенные в липидную цитоплазматическую мембрану.

Каналы периодически закрываются и открываются, заряженные ионы проникают в клетку только через открытые каналы. Ионные каналы строго специализированы и проницаемы для ио-нов К+, Na+, Ca2+, Сl-.
В миокарде существуют не менее трех типов натриевых каналов, три типа кальциевых каналов, четыре типа мембранных насосов клетки (Na+, К+-АТФ и Са2+-АТФ-зависимый, протонно-натриевый и кальций-натриевый), не менее восьми типов калиевых и четырех типов хлорных каналов.
Сосуды имеют в своей мембране особые типы калиевых каналов, которые открываются, если внутриклеточные концентрации Са2+ в клетке высоки (Са2+-активируемые калиевые каналы). Калий, выходя из клетки, определяет процесс гиперполяризации и по механизму отрицательной обратной связи закрывает кальциевые каналы, что вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосуда.

В условиях локальной ишемии снижается концентрация АТФ в клетке, в ответ на это открываются АТФ-чувствительные калиевые каналы, гиперполяризующие клеточную мембрану, что приводит к закрытию кальциевых каналов и вызывает расслабление мускулатуры сосуда. Для миокарда создаются благоприятные гемодинамические условия, что позволяет ему \»перенести\» период ишемии.
Активаторы калиевых каналов открывают калиевые каналы, при этом увеличивается выход К+ из гладкомышечной клетки, что вызывает гиперполяризацию ее мембраны и уменьшение выхода в клетку Са2+, необходимого для сокращения клеточных миофибрилл. Снижение содержания Са2+ в гладкомышечных клетках сосуда приводит к его расширению. Активаторы калиевых каналов вызывают коронарную, артериолярную и венулярную вазодилатацию.

К активаторам калиевых каналов относятся: никорандил, миноксидил, диазоксид, пинацидил, кромокалин, бимакалим. Для лечения ИБС применяется никорандил. Диазоксид и миноксидил применяются при гипертонической болезни, кромокалин — при бронхиальной астме.
Никорандил (нитрат N-(2-гидроксиэтил)-никотинамид) имеет следующие механизмы действия:
активирует калиевые каналы, благодаря чему блокируется поступление Са2+ в гладкомышечную клетку и коронарные артерии расширяются;
вызывает нитратоподобный эффект, который заключается в увеличении внутриклеточного содержания цГМФ, что ведет к расслаблению гладкомышечных клеток и расширению коронарных артерий;
сбалансированно снижает пред- и постнагрузку, что уменьшает потребность миокарда в кислороде;
увеличивает содержание в миокарде АТФ и общих аденило-вых нуклеотидов, повышает толерантность миокарда к повторному ишемическому повреждению, обладает кардиопротекторным действием, ограничивает зону инфаркта миокарда;
уменьшает агрегацию тромбоцитов и продукцию свободных радикалов в миокарде.

Никорандил не влияет на сократимость миокарда и ЧСС. Антиангинальная активность препарата не ниже, чем у других анти-ангинальных средств, и при длительном лечении не снижается. Толерантность к никорандилу не развивается, препарат хорошо переносится больными, быстро и полностью всасывается из ЖКТ, выводится преимущественно почками.
Наиболее часто используемая доза никорандила — 10-20 мг 2 раза в день.
Никорандил не вызывает побочных действий и не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен. Толерантность к активаторам калиевых каналов не развивается, что обусловлено увеличением содержания цГМФ в клетке.

В индивидуально подобранных дозах никорандил обладает выраженной антиангинальной активностью, которая сопоставима с активностью нитроглицерина, изосорбида динитрата, пропранолола. Препарат эффективен при всех формах стенокардии. Он особенно показан больным ИБС с сопутствующей дисфункцией левого желудочка, так как не ухудшает сократительную способность миокарда (в отличие от бета-адреноблокаторов), не нарушает атриовентрикулярную проводимость, не вызывает нежелательных гемодинамических эффектов (увеличение или уменьшение ЧСС, существенное снижение АД).

Никорандил может применяться у больных с брадикардией, синдромом слабости синусового узла и нарушениями атриовентрикулярной проводимости. В качестве периферического вазодилататора, действующего как на артериальное, так и на венознбё звено сосудистой системы, никорандил может применяться в лечении недостаточности кровообращения.
У некоторых больных никорандил может вызвать головную боль вследствие дилатации церебральных артерий.