1.3. Антагонисты кальция

Антагонисты кальция — это вещества, которые тормозят вход ионов кальция внутрь клеток по \”медленным\” потенциалзависимым кальциевым каналам.
Ионы кальция проникают в клетки через специальные потенциалзависимые каналы, которые открываются при деполяризации клеточной мембраны.

Кальциевые каналы – это макромолекулярные белки, которые как бы \”рассекают\” мембраны клеток. По этим каналам происходит движение ионов кальция внутрь клетки миофибриллы и из клетки наружу.
Кальциевые каналы имеют следующие особенности:
каждый канал пропускает около 30,000 ионов кальция в 1 с;
селективность каналов относительна, так как по ним поступают также ионы натрия, бария, стронция, водорода;
диаметр пор каналов 0.3-0.5 нм;
вход ионов кальция по каналам после деполяризации клеточной мембраны происходит медленнее, чем вход ионов натрия, поэтому потенциалзависимые кальциевые каналы называют \”медленными\” в отличие от \”быстрых\” натриевых каналов;
функция каналов изменяется под влиянием различных неорганических (ионы кобальта, марганца, никеля) и органических ингибиторов (лекарственных препаратов – ингибиторов кальциевых каналов).

Кальциевые каналы обнаружены в проводящей системе, в миофибриллах миокарда, в гладкомышечных клетках сосудов, в клеточной мускулатуре.
\”Медленные\” кальциевые каналы подразделяются на три типа – Т, L и N. Каналы Т- и L-типов обнаружены в миокарде, гладкой мускулатуре сосудов. Каналы N-типа имеются только в мем-бранах нейронов. Т-каналы быстро инактивируются и ток кальция через них незначителен. L-каналы инактивируются медленно, через них в клетку проникает большая часть внеклеточного кальция. L-каналы чувствительны к действию антагонистов кальция, Т- и N-каналы не имеют рецепторов для антагонистов кальция.

Кальциевые каналы L-типа состоят из 5 субъединиц – альфа 1 и 2, бета, гамма и сигма. Основное значение имеет субъединица, выполняющая функцию кальциевого канала. Другие субъединицы играют стабилизирующую роль. На поверхности субъединицы имеются рецепторы, с которыми взаимодействуют антагонисты кальция.

Механизм действия антагонистов кальция:
взаимодействуют с рецепторами кальциевых каналов, что приводит к уменьшению их функциональной активности, замедлению поступления кальция в клетки и уменьшению накопления кальция в митохондриях;
расширяют коронарные артерии (за счет блокады кальциевых каналов), устраняют коронароспазм, увеличивают коронарный кровоток и доставку кислорода к миокарду;
ускоряют выведение ионов водорода и других продуктов анаэробного гликолиза;
расширяют коллатерали и увеличивают коллатеральный кровоток в миокарде;
расширяют периферические артерии, уменьшают периферическое сопротивление, снижают АД и посленагрузку;
уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет снижения АД, сократительной способности миокарда и ЧСС (ЧСС уменьшают верапамил, дилтиазем); таким образом, антагонисты кальция вызывают энергосберегающий эффект;
улучшают диастолическую функцию левого желудочка, что ведет к уменьшению конечного диастолического давления в его полости и потребности миокарда в кислороде;
проявляют антиаритмическую активность и уменьшают прирост ЧСС во время физической нагрузки (это относится к верапамилу и дилтиазему);
уменьшают накопления кальция в ишемизированных кардио-миоцитах и тем самым предупреждают их повреждение протеолитическими ферментами и АТФ-азой, активация которых зависит от Са2+;
тормозят агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ;
проявляют антиатерогенные свойства (верапамил снижает уровень бета-холестерина на 8%, повышает уровень альфа-холестерина на 25% при длительном применении, нифедипин увеличивает содержание холестерина на 6%, дилтиазем — на 15%); на ранних стадиях атеросклероза препятствуют образованию новых атеросклеротических бляшек;
тормозят стенозирование коронарных артерий, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки;
тормозят перекисное окисление липидов, что уменьшает повреждение миокарда свободно-радикальными соединениями;
оказывают прямое защитное действие на эндотелиальные клетки сосудов, сарколемму, митохондрии;
замедляют потерю предшественников аденозина и сохраняют высокоэнергетические фосфаты;
замедляют высвобождение лизосомальных ферментов.

В табл. 20 представлено распределение антагонистов кальция на группы в зависимости от химического строения.

Производные дифенилалкиламина (группа верапамила) и бензотиазепина (группа дилтиазема) оказывают влияние как на сосуды, так и на сердце. Они угнетают автоматизм синусового узла, удлиняют атриовентрикулярную проводимость, повышают рефрактерность атриовентрикулярного соединения снижают сократимость миокарда, уменьшают периферическое сосудистое сопротивление и предупреждают спазм коронарных артерий. Таким образом, антагонисты кальция группы верапамила и дилтиазема обладают антиангинальным, антиаритмическим и гипотензивным действием. Препараты этих групп снижают ЧСС, для верапамила более характерен отрицательный инотропный эффект.

Производные дигидропиридина (группа нифедипина) обладают прежде всего выраженным влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (расслабляют ее), оказывают гипотензивное действие. Препараты этой группы лишены антиаритмического эффекта. При лечении препаратами этой группы вследствие выраженной вазодилатации рефлекторно повышается тонус симпатической нервной системы, развивается тахикардия, что нивелирует отрицательное хронотропное, дромотропное влияние.

Таким образом, антагонисты кальция группы нифедипина обладают антиангинальным и гипотензивным действием. Снижение постнагрузки и коронарная вазодилатация наиболее выражены в этой группе.
В 80-х годах были созданы антагонисты кальция II поколения, которые обладают большей продолжительностью действия, хорошей переносимостью, тканевой специфичностью, селективностью (см. ниже).
Антагонисты кальция урежают приступы стенокардии напряжения, улучшают переносимость физических нагрузок и пригодны для длительного лечения стенокардии II-IV функциональных классов.