3.5. Ингибиторы З-гидроксиметил-глютарил-коэнзим-А-редуктазы (статины)

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются наиболее активными гипохолестеринемическими средствами.

Механизм действия:
в процессе образования холестерина в клетке участвует фермент ГМГ-КоА-редуктаза. Статины блокируют активность этого фермента, что приводит к уменьшению образования холестерина;
снижение синтеза холестерина вгепатоцитах сопровождается увеличением синтеза большого количества рецепторов для ЛПНП, вследствие этого происходит повышенное извлечение из крови и дальнейшее снижение уровня ЛПНП;
увеличение числа рецепторов к ЛПНП способствует снижению в крови уровня и их предшественников — ЛПОНП, что также способствует снижению как ЛПНП, так и общего холестерина

Мевакор – это неактивный лактон, выделенный из гриба Aspergillus terreus; в печени ловастатин превращается в активное соединение, которое захватывается гепатоцитами и в них осуществляет свое ингибирующее влияние на фермент ГМГ-КоА-редуктазу, в результате чего снижается синтез холестерина и ЛПНП. Ловастатин выпускается в таблетках по 0.02 г.
В начале лечения препарат назначается по 20 мг 1 раз в сутки во время ужина. Установлено, что однократный прием вечером более эффективен по сравнению с утренним приемом. Это объясняется тем, что холестерин синтезируется главным образом в ночные часы. Приблизительно через месяц при отсутствии гипохоле-стеринемического эффекта дозу увеличивают до 40 мг. Эта доза ловастатина может приниматься в 1 прием во время ужина или в два приема (во время завтрака и ужина). Еще через четыре недели суточную дозу препарата можно повысить до 80 мг, обязательно разделив ее на 2 приема (во время завтрака и ужина).

Согласно информации фирмы \”Merck\” (1988), при максимальных дозировках ловастатин (мевакор) вызывает снижение холестерина ЛПНП в среднем на 39%, снижение общего холестерина крови на 30%, увеличивает уровень холестерина ЛПВП, уменьшает содержание в крови триглицеридов. Лечение ловастатином можно продолжать длительно (несколько месяцев и даже лет), так как препарат является достаточно безопасным.
В 1993 г. были опубликованы результаты исследования безопасности и эффективности ловастатина (Davignon et al.), организованного фирмой \”Merck\”. 745 больных с выраженной гиперхолестеринемией в течение 5 лет принимали ловастатин. 77% больных достигли суточной дозы 80 мг. Только 3% больных прекратили прием ловастатина из-за побочных действий.

Закончено также исследование MARS (Мониторированное исследование регрессии атеросклероза) (Blankenhorn et. al., 1993), результаты которого доказали, что ловастатин способен предотвращать и даже вызывать обратное развитие (регрессию) атеросклероза коронарных артерий и уменьшать их стенозирование. Установлено также, что ловастатин замедляет прогрессирование каротидного атеросклероза.

Зокор — как и ловастатин, получен из грибков, является неактивным соединением, \”пролекарством\”, в печени превращается в активное вещество, ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазу. Симвастатин применяется в суточной дозе 20-40 мг. Д.М.Аронов и Н.В.Перова (1995) показали значительную эффективность препарата в дозе 10 мг/сут. Переносимость препарата хорошая, лечение проводится в течение многих месяцев и даже лет.
По данным международного контролируемого исследования 2423 больных с гиперлипопротеинемией, монотерапия симвастатином в дозе от 10 до 40 мг/сут снижает уровень общего холестерина на 28-30%, холестерина ЛПНП на 35-38%, триглицеридов на 11-16%, и повышает содержание в крови ХС ЛПВП на 10-14% (Boccuzzi et al., 1993).

По гипохолестеринемическому действию симвастатин считается самым сильнодействующим из ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
В 1994 г. в журнале \”Lancet\” опубликованы результаты иссле-дования MAAS (Multicentre Antiatheroma Study) по длительному 4-х летнему лечению симвастатином 381 больного ИБС. Устано¬лено, что симвастатин тормозит прогрессирование атеросклероза коронарных артерий и даже может уменьшать степень их стеноза, вызывать обратное развитие атеросклеротического процесса.

В 1994 г. журнал \”Lancet\” опубликовал также результаты Скандинавского исследования влияния симвастатина на выживае¬мость (Scandinavian Simvastatin Survival Study). Наблюдались 4444 больных ИБС с гиперхолестеринемией, половина из них лечилась симвастатином в течение 5 лет, остальные получали плацебо. Установлено, что лечение симвастатином не только приводит к сни¬жению уровня общего холестерина на 25%, ХС ЛПНП – на 35% при одновременном повышении содержания в крови ХС ЛПВП на 8%, но и значительно повышает выживаемость больных (на 30%) благодаря достоверному снижению смертности от ИБС (на 42%).

Правастатин – является активной формой и в отличие от ловастатина и симвастатина, оказывает антилипидемическое действие без предварительного метаболизма в печени. Является производным грибковых метаболитов 60% препарата выводится почками, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении им больных с нарушением функциональной способности почек. Суточная доза правастатина составляет 20-40 мг. Под влиянием лечения правастатином ХС ЛПНП снижается на 25-30%, содержание холестерина в крови — на 20-25%, уровень ХС ЛПВП повышается на 5-8% (НА.Грацианский, 1996). Одновременно установлены замедление прогрессирования коронарного атеросклероза, положительное влияние на клиническое течение ИБС (меньшая частота развития инфарктов миокарда и случаев смертности как от ИБС, так и \”несердечной\” смерти) Переносимость препарата хорошая. Лечение может продолжаться несколько месяцев и даже лет.

Флувастатин (лескол) – новый, полностью синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В отличие от ловастатина, симвастатина и правастатина этот препарат не является производным грибковых метаболитов, основа его молекулы – индольное кольцо. Флувастатин — исходно активный препарат в отличие от других статинов, которые становятся активными, подвергаясь метаболизму в печени. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, быстро и почти полностью (>90%) всасывается из желудочно-кишечного тракта, выводится из организма преимущественно через желчные пути: с калом выводится 95% всосавшейся дозы и только 5% экскретируется почками.

Флувастатин назначается в вечернее время в суточной дозе 20-40 мг; переносимость и эффективность его не зависят от времени приема пищи. Гиполипидемический эффект флувастатина развивается уже в течение первой недели, достигает максимума через 3-4 недели и сохраняется на достигнутом уровне при продолжении лечения
Гиполипидемический эффект флувастатина зависит от дозы, общий холестерин крови снижается на 22-25%, ХС ЛПНП — на 24-31%, возможно снижение уровня триглицеридов на 8-16% (этот эффект не всегда достоверно выражен). Увеличивается содержание в крови ХС ЛПВП (на 4-23%). Возможно снижение уровня ЛП(а) на 25-39% (Banga et al., 1994).
Установлено улучшение эндотелиальной функции артерий после лечения флувастатином, что способствует уменьшению спастических реакций коронарных артерий (Schmieder et al., 1995). Описана способность флувастатина увеличивать перфузию ишемизированных зон миокарда через 12 недель лечения (Eichstadt, 1995).
При необходимости снизить высокий уровень не только ХС ЛПНП, но и триглицеридов флувастатин целесообразно комбинировать с безофибратом, соблюдая 12-часовый интервал между приемом этих препаратов.

Эффективным гиполипидемическим действием обладает комбинация флувастатина и никотиновой кислоты.
Флувастатин является эффективным и безопасным гиполипидемическим препаратом, показанным прежде всего для длительной терапии больных с гиперлипопротеинемией 2А типа (повышение уровня общего холестерина и ХС ЛПНП).