Ингибиторы АПФ применяются для лечения АГ у больных пожилого и старческого возраста, несмотря на низкую активность ренина плазмы у большинства людей этой возрастной категории.
ИАПФ уменьшают образование ангиотензина 2, что приводит к снижению секреции альдостерона и ограничивает деградацию вазодепрессорного пептида -брадикинина. Кроме того, воздействуя на тканевую ренин-ангиотензиназную систему ИАПФ вызывают регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшают диастолическую функцию сердца.
Ингибиторы АПФ улучшают церебральную гемодинамику и эффективны при гипертонической энцефалопатии, снижают фильтрационное давление в почечных клубочках, что замедляет их разрушение при АГ особенно в сочетании с сахарным диабетом.
Таблица 6
Фармакокинетика ингибиторов АПФ второго поколения
К препаратам первого ряда следует отнести ингибиторы АПФ второго поколения продленного действия. В первой очереди в первом ряду находится эналаприл (эднит.) -“пролекарство”, которое в печени превращается в активный метаболит — эналаприлат, который, собственно и является ингибитором АПФ.
Эналаприл — длительно действующий препарат, поэтому его можно применять1 раз в сутки по 5 мг (начальная доза), при необходимости можно постепенно повышать дозу до 20-40мг/сутки в 1-2 приема (средняя доза-10мг).
Лизиновый аналог эналаприла — лизиноприл (диротон и др.), также является препаратом длительного действия (24 часа). Назначают по 5-10 мг 1 раз в день, иногда дозу увеличивают до 20 мг. Фармакокинетика отличается хорошей биодоступностью (до 50%), отсутствием связи с белками плазмы и печеночного метаболизма, 2-х фазной элиминацией. У больных пожилого возраста абсорбция не меняется, а выведение замедляется. У пожилых пациентов АГ лизиноприл оказывает мягкий устойчивый гипотензивный эффект с сохранением суточного ритма АГ и предотвращением его опасного утреннего повышения. Положительный терапевтический эффект более выражен у больных с метаболическим синдромом. Лизиноприл под торговым названием диротон выпускается в таблетках по 5,10,20 мг. Назначают по 5 мг 1 раз в день. При необходимости дозу постепенно можно повысить.
Цилазаприл так же является пролонгированным ингибитором АПФ, в организме превращается в активный метаболит цилазаприлат. Назначают 2,5-5 мг в сутки.
Рамиприл, как и предыдущие препараты в печени подвергается превращению в активный метаболит — рамиприлат, который длительно угнетает АПФ. Назначают 2,5мг 1 раз в день. При необходимости доза может быть повышена до 10 мг.
Периндоприл (престариум) — длительно действующий ингибитор АПФ (24 часа). Назначают по 2-4 мг (максимальная доза — 8 мг) один раз в сутки.
Фозиноприл (моноприл) — превращается в печени в фармакологически активный длительно действующий метаболит фозиноприлат. Назначают по 10мг один раз в день. При отсутствии гипотензивного эффекта пожилым пациентам дозу можно повышать до 20 мг в сутки.
Лечение АГ у больных пожилого возраста ингибиторами АПФ предпочтительнее при наличии сердечной недостаточности и, в некоторых случаях, при сочетании с ИБС. Положительный эффект в этих случаях определяется уменьшением и ослаблением вазоконстрикторных реакций.
Особых противопоказаний к лечению ингибиторами АПФ пожилых пациентов нет. Следует лишь подчеркнуть, что при отсутствии гипотензивного эффекта от среднесуточных доз не рекомендуется прибегать к максимальным суточным. В таких случаях предпочтительнее комбинация с другими антигипертензивными препаратами. Диуретики (не калий сберегающие) назначаются с 3-ого дня лечения ингибиторами АПФ.
Современные лекарственные средства, влияющие на центральную симпатическую активность стимулируют α2-адренорецепторы в вазомоторном центре продолговатого мозга, что приводит к торможению симпатической активности из головного мозга и снижению АД (таблица 7).
Таблица 7
Фармакокинетика агонистов центральных альфа 2 -адренорецепторов и 1-имидозолиновых рецепторов.
Кроме снижения АД α2-агонисты вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Стимуляция периферических α2 — рецепторов обусловливает некоторое кратковременное повышение АД при парентеральном введении. Снижают внутриглазное давление. Не нарушают липидного и углеводного обменов.
Гуанфацин (эстулик) — по химической структуре близок к клонидину. Гуанфацин обладает липофильными свойствами, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает седативный эффект. Его седативный эффект менее выражен, чем у клонидина. Это обстоятельство выводит гуанфацин на первое место среди препаратов этой группы. Для гуанфацина иногда возможен синдром отмены через 2 дня после резкой отмены препарата. Выпускается в таблетках по 0,5, 1 и 2мг. Начало действия через 2-4 часа после приема разовой дозы, продолжительность — 24 часа. Выраженный гипотензивный эффект наступает через 1 неделю при регулярном приеме. Показан для лечения АГ у пожилых пациентов, поскольку у этой категории больных значительную роль в патогенезе играет церебральная ишемия. При отмене дозу уменьшают постепенно. Гуанафацин с успехом может применяться у тех пациентов, которые длительно применяли клонидин.
Гуанабенз (витензин) по фармакологическим параметрам похож на гуанфацин. После приема 4-8 мг снижение АД наблюдается через 2-4 часа и продолжается 12 часов.
Моксонидин — селективный агонист имидозолиновых рецепторов. Это второе поколение антигипертензивных средств, действующих на ЦНС. Моксонидин обладает сродством не только к 1-имидозолиновым, но и к α2 — адренорецепторам ЦНС. Вызывает торможение высвобождения катехоламинов, что и обусловливает его антигипертензивный эффект. Назначают по 0,2мг 1-2 раза в сутки. При резкой отмене препарата синдром отмены не развивается, т.к. АД возвращается к исходному уровню постепенно. Моксонидин не вызывает нарушений метаболизма липидов и углеводов.
Как и все препараты влияющие на центральную симпатическую активность моксонидин показан для лечения АГ у пожилых лиц.
В последние годы в терапевтической практике стали применяться трансдермальные терапевтические системы (ТТС). Для лечения АГ используется ТТС с клонидином, позволяющая назначать один пластырь на 7 дней.
Следует еще раз подчеркнуть, что все препараты этой группы эффективно снижают АД, вызывают регрессию гипертрофии миокарда, оказывают умеренный седативный эффект, понижают внутриглазное давление, не нарушают липидный, углеводный обмен и состав микроэлементов. Поэтому агонисты α2 — адренорецепторов и 1-имидозолиновых рецепторов продолговатого мозга могут быть препаратами выбора для лечения АГ у пожилых пациентов.
Неселективные α — адреноблокаторы (фентоламин и др.) и селективные α1 -адреноблокаторы первого поколения (празозин) не нашли широкого применения для лечения АГ. В гериатрической практике применяются Селективные α1 -адреноблокаторы второго поколения доксазозин, теразозин, тамсулозин. В Республике Беларпусь зарегистрированы доксазозин и тамсулозин. Доксазозин (тонокардин) оказывает влияние на три подтипа α1 -адренорецепторов (α1 А, α1 В,α1 С) и с успехом применяется для лечения АГ. Блокируя α1 А рецепторы (расположены преимущественно в мышечных элементах предстательной железы) тонокардин уменьшает также и степень доброкачественной гипертрофии предстательной железы, что очень важно при лечении АГ у пожилых мужчин. Тамсулозин (омник) преимущественно влияет на α1 А адренорецепторы и поэтому рекомендуется только для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы.
Антигипертензивный эффект тонокардина частично обусловлен экранированием α1 -адренорецепторов ЦНС. Препарат уменьшает пред- и постнагрузку, потребность миокарда в кислороде и при длительном применении снижает степень гипертрофии миокарда левого желудочка, благоприятно влияет на липидный обмен, реологические свойства крови и чувствительность тканей к инсулину. Побочные эффекты: снижает секрецию предсердного натрийуретического гормона и тонус пищеводного сфинктера. Фармакокинетика тонокардина: биодоступность — 5%, связь с белками плазмы — 98-99%, метаболизм в печени, период полувыведения 12-17 часов, поэтому назначая тонокардин пожилым больным АГ, врач фактически проводит многоцелевую монотерапию. Это особенно важно с точки зрения фармэкономики. Многоцелевая монотерапия позволяет снизить материальные затраты на лечение. Лечение тонокардином предпочтительнее у пожилых больных страдающих доброкачественной гипертрофией предстательной железы, метаболическим синдромом, сахарным диабетом II типа, ИБС.
β — блокаторы используются для лечения АГ у больных преимущественно молодого и среднего возраста. Для лечения пожилых они используются реже (22-48%), как правило в случаях сочетания АГ со стенокардией напряжения, постинфарктным кардиосклерозом и тахиаритмиями.
Антигипертензивное действие β — блокаторов обусловлено уменьшением работы сердца (минутного объема крови) и торможением секреции ренина и норадреналина в результате, снижение периферического сопротивления. Побочные положительные эффекты β — блокаторов связаны с повышением тонуса нижнего сфинктера пищевода (при гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни) и усилением моторики желудочно-кишечного тракта (при наклонность к запорам). Применение лимитировано брадикардией. Препаратами первого ряда являются пропранолол, атенолол, метопролол, надолол и целипролол (таблица 8).
Таблица 8
Фармакокинетика бета — блокаторов
При назначении β — адреноблокаторов больным АГ следует учитывать и липофильность. Препараты, обладающие высокой растворимостью в липидах хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают влияние на ЦНС (сонливость, иногда депрессия, нервозность, головокружение).Липофильными из вышеназванных β -блокаторов являются: метопророл и пропранолол.
Некоторые β — адреноблокаторы могут одновременно оказывать слабый агонистический эффект на те же рецепторы, которые блокируют, т.е. им свойственна симпатомиметическая активность. Несмотря на снижение периферической вазоконстрикции, β — адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью не желательны для лечения больных с АГ, так как стимуляция β — рецепторов препятствует регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка и мышечного слоя сосудистой стенки.
β — блокаторы с вазодилатирующими свойствами за счет стимуляции β2 — рецепторов могут применяться для лечения АГ, особенно в сочетании с ИБС. Дополнительные свойства β2 — агониста не препятствуют регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка, а снижение постнагрузки в меньшей степени уменьшает насосную функцию сердца.
В пожилом и старческом возрасте АГ уже на ранних стадиях усугубляет нарушение гемореологии, микроциркуляции и кислородного обмена в тканях. В большей степени это касается органов-мишений: головного мозга, сердца, почек. Поэтому при лечении АГ у пожилых наряду с постоянной медикаментозной антигипертензивной терапией следует проводить лечение препаратами, улучшающими реологию крови и микроциркуляцию.
Наиболее отвечает современным требованиям винпоцетин (кавинтон). Он уменьшает агрегацию тромбоцитов улучшает мозговой кровоток и снабжение мозга кислородом, ослабляет расстройства, вызванные гипоксией или недостаточным мозговым метаболизмом за счет блокады фосфодиэстеразы и увеличения цАМФ в клетках. Препараты быстро всасываются, биодоступность составляет 57%, период полувыведения около 5 часов, проникает через гематоэнцефалический барьер. Назначают по 1 таблетке (5 мг) 3 раза в сутки или 2-4 мл (10-20 мг) разводят в 500 — 1000 мл инфузионного раствора и вводят в/венно медленно капельно в течение 10 дней. После улучшения клинической картины переходят на прием per os.
Пентоксифиллин так же улучшает гемореологию,тормозит агрегацию тромбоцитов, нормализует микроциркуляцию за счет угнетения фосфодиэстеразы, стабилизации цАМФ и снижения концентрации внутриклеточного кальция. После приема внутрь полностью всасывается и при первом прохождении через печень интенсивно биотрансформируется с образованием двух метаболитов. Время полувыведения 0,5-1,5ч.
Назначают 0,2Ч3 раза в сутки во время еды,а при достижении эффекта — 0,1Ч3 раза в сутки (2-3 недели), внутривенно 0,1 в 250 мл физиологического раствора медленно внутривенно.
Выбор лекарственных средств для лечения АГ представлен в таблице 9.
Таблица 9
