Нейрогуморальная активация при артериальной гипертонии: возможен ли надежный контроль?

Прогноз артериальной гипертонии (АГ) определяется степенью поражения органов-мишеней — сердца, головного мозга, почек и сосудов. Поэтому актуальной задачей фармакотерапии гипертонической болезни (ГБ) является вазопротекция, целью которой является регрессия гипертрофированной медии резистивных сосудов и воздействие на регуляторную функцию эндотелия. В литературе имеются сведения о возможности восстановления эндотелиальной регуляции тонуса периферических артерий при гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревра-щающего фермента (иАПФ).

Нейрогуморальная активация при артериальной гипертонии: возможен ли надежный контроль?

Из большой группы вазоконстрикторных веществ, помимо ангиотензина II, не меньший интерес для исследования представляют эндотелийпродуцируемые факторы и, в частности, эндотелин. Степень выраженности сосудосуживающего действия этого пептида позволила определить его как самый сильный из ныне известных вазоконстрикторных агентов, обладающий системным эффектом.
Эндотелин реализует свои эффекты путем связывания со специфическими рецепторами – ЭТ-α и ЭТ-β. ЭТ-α-рецепторы преобладают в миокарде и гладких мышцах сосудов, отличаются высоким сродством к ЭТ. ЭТ-β-рецепторы расположены и в других внутренних органах.
Широко обсуждается механизм действия эндотелина. Так, по данным некоторых авторов, эндотелин способен вызывать прямую или непрямую активацию потенциалзависимых кальциевых каналов, повышение активности фосфолипаз С и А2. Последнее приводит к повышению уровня арахидоновой кислоты и образованию из нее под действием циклооксигеназы проста-гландина Е2. Соотношение депрессорной и констрикторной фаз действия эндотелина зависит от уровня простагландинов. В генезе ответа сосудистой стенки на эндотелин ведущая роль принадлежит проницаемости каналов медленного тока кальция в клетку.

Вышеописанные эффекты эндотелина, направленные на сосудистую систему, позволили сделать предположение о большой роли этого вещества в патогенезе различных типов АГ. Вероятно, при гипертонии нарушено ингибирование эндотелием констрикторного эффекта эндотелина. Локальная продукция эндотелина в сосудистой стенке может приводить к развитию гипертонии независимо от уровня его в плазме. Нарушение процессов синтеза и деградации эндотелина при различных патологических состояниях в конечном итоге отражается на изменении тонуса сосудов. Дисбаланс эндотелийзависимой сократимости и релаксации сосудов при артериальной гипер-тензии может способствовать повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и появлению сердечно-сосудистых осложнений.

Данные о концентрации эндотелина в плазме крайне противоречивы. Рядом авторов показано, что концентрация эндотелина в крови крайне мала (не превышает 0,1—1,0 фмоль/мл) или он может совсем не определяться. Примечательно, что уровень иммуно-реактивного эндотелина значительно повышается у пациентов с гипертонической болезнью II—III стадии (с поражением органов-мишеней), а также у больных с хронической сердечной недостаточностью. Характерно увеличение эндотелина крови с возрастом. Наиболее высокий уровень эндотелина отмечен при атеросклерозе, неспецифическом аортоартериите, болезни Бюргера (облитерирующем тромбангиите), т.е. при заболеваниях, протекающих с повреждением эндотелия.
В настоящее время до конца не выяснено, является ли выброс эндотелина реакцией сосудистой стенки на повреждение или большее значение имеет повышение чувствительности эндотелия к вырабатываемому пептиду.

Наряду с повышением концентрации вазоконстрикторных гормонов для ГБ характерно компенсаторное увеличение уровня вазодилатирующих соединений (простагландинов, предсердного натрийуретичес-кого пептида), что способствует снижению ОПСС и увеличению выведения натрия.
В настоящее время большое внимание уделяется изучению предсердного натрийуретического пептида (ПНУП), обладающего натрийуретическим и вазодилатирующим свойствам. ПНУП — один из регуляторов суточного ритма экскреции натрия, определяющий колебания АД и концентрацию альдостерона в плазме крови. Кроме того, ПНУП принимает участие в формировании долгосрочных адаптационно-компенсаторных реакций при заболеваниях сердечнососудистой системы.
Секреция ПНУП регулируется различными факторами: давлением в предсердиях, объемом циркулирующей крови, потреблением натрия, а также биологически активными соединениями (ангиотензином II, катехоламинами, кининами, простагландинами, антидиуретическим гормоном, ацетилхолином). Важным условием высвобождения ПНУП в кровь является растяжение стенки предсердий.

Основными органами-мишенями для ПНУП являются почки, сосуды, надпочечники и некоторые структуры центральной и симпатической нервной системы, в которых находятся специфические рецепторы. Физиологические эффекты этого пептида заключаются в выраженной релаксации гладкомышеч-ных клеток сосудов, снижении уровня артериального давления, подавлении секреции ренина и альдостерона, а также в увеличении клубочковой фильтрации и повышении экскреции натрия с мочой.

В физиологических условиях концентрации ПНУП в плазме человека, по данным различных авторов, составляют 25—100 пг/мл в зависимости от методики измерения. Выявлены циркадные колебания уровня ПНУП с максимумом в ночные часы.
В вопросе о возможной связи уровня ПНУП с возникновением АГ, нет единого мнения. Большинство исследователей отмечают, что у больных ГБ концентрация ПНУП в крови повышается, особенно при гипертрофии левого желудочка и дилатации камер сердца. Другие авторы полагают, что эссенциальная гипертен-зия ассоциируется с низким уровнем ПНУП или ухудшением ответа на его действие, считая этот фактор одним из ведущих механизмов закрепления артериальной гипертензии.

Ряд специалистов вообще не обнаружил никакой разницы в исходном содержании ПНУП у гипертоников и нормотоников, объясняя вышеописанные отклонения различным подходом к оценке АГ. Остается открытым вопрос о возможности влияния системного АД на выброс ПНУП.
Гемодинамические эффекты ПНУП проявляются, главным образом, в виде снижения АД как у нормо-тоников, так и у больных ГБ. Обнаружено увеличение кровоснабжения сердца в связи с расширением коронарных артерий, а также увеличение кровотока в артериях печени и головного мозга, при отсутствии изменений кровоснабжения кожи, скелетных мышц и желудка.
Механизм воздействия ПНУП на сердечно-сосудистую систему сложен и до конца еще не изучен. В литературе встречаются разноречивые данные о влиянии ПНУП на сердечный выброс и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Можно предположить, что гипотензивный эффект ПНУП обусловлен релаксирующим действием как на артериолы, так и на венулы.

Считают, что ПНУП является контррегулирую-щим гормоном, который воздействует на регионарный кровоток путем прямой вазорелаксации, либо подавляя активность других вазоконстрикторных гормонов (катехоламинов, ангиотензина II и вазоп-рессина), a также путем ингибирования секреции ренина и адренокортикостероидов. Установлено, что ПНУП находится в антагонистических взаимоотношениях с ренин-ангиотензиновой системой (РАС), возможно с использованием механизма отрицательной обратной связи, подавляет синтез ренина и аль-достерона, блокирует действие ангиотензина II на гладкомышечную ткань. Однако наряду с подавлением синтеза ренина ПНУП стимулирует высвобождение альдостерона при непосредственном воздействии на надпочечники. Кроме того, следует учитывать тот факт, что С-концевая последовательность ПНУП, с которой связаны все его физиологические и фармакологические свойства, расщепляется под действием ангиотензинпревращающего фермента человека.

Таким образом, изучение нейрогормональных механизмов возникновения и прогрессирования АГ, особенно связанных с эндотелием, является важной и актуальной задачей современной кардиологии. Особый интерес представляет изучение состояния связанных с эндотелием нейрогормональных систем в зависимости от выраженности АГ, ее длительности, стадии и морфологических изменений органов-мишеней, что позволило бы разработать более эффективные методы прогнозирования, профилактики и лечения больных АГ. Некоторым аспектам решения этой задачи посвящена наша работа.

Материал и методы исследования

В исследование включались больные обоего пола с мягкой и умеренной артериальной гипертонией, в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 46,7±5,1 лет), со стабильно повышенными цифрами диастолического артериального давления (ДАД) в пределах от 90 до 114 мм рт.ст. Средний уровень систолического артериального давления (САД) составил 158,5±2,1 мм рт.ст.; средний уровень ДАД — 102,3±0,7 мм рт.ст. Доля больных с мягкой АГ (уровень ДАД 90—105 мм рт.ст.) — 65,7%; с умеренной АГ (уровень ДАД — 105— 114 мм рт.ст.) — 34,3%. Средняя продолжительность заболевания составила — 7,7±0,4 лет.
Критерием включения больных в исследование являлось наличие мягкой или умеренной артериальной гипертонии по классификации JNC-V, 1993 г.
Диагноз ГБ подтверждался наличием поражений органов-мишеней:
• гипертрофией миокарда левого желудочка, выявленной при физикальном или рентгенологическом исследовании и подтвержденной электрокардиографически и/или эхокардиографически;
• гипертонической ангиопатии сетчатки.

В исследование не включались больные с тяжелой или злокачественной АГ, ее прогрессирующим течением, вторичными формами АГ, наличием инсульта или тромбоэмболии легочной артерии в течение 3-х месяцев до исследования, выраженных нарушений ритма и проводимости, приступов стенокардии напряжения II—IV ФК, клинически выраженных признаков недостаточности кровообращения, с тяжелыми заболеваниями печени, почек и системы крови, выраженным ожирением (индекс массы тела выше 40 кг/м2), а также при наличии противопоказаний к назначению иАПФ.
Основную группу составили 10 пациентов (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст 51,3±5,52 лет), со среднесуточным САД 151,96±3,14 мм рт. ст., и ДАД 92,74±2,18 мм рт. ст. Больные основной группы получали ЭДНИТ два раза в сутки — в 8 и 20 часов — равными дозами) в средней дозе 16,75±2,16 мг/сут, в течение 50,09±1,08 дней.
В первой контрольной группе было 10 здоровых добровольцев (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст 50,1±4,39 лет), со среднесуточными САД 125,96± ±3,14 мм рт.ст. и ДАД 78,74±2,18 мм рт.ст. Вторую контрольную группу составили 10 пациентов с ГБ, не получавшие на протяжении последнего месяца лекарственной терапии (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст 51,3±5,52 лет), со среднесуточными САД 148,85±2,73 мм рт.ст. и ДАД 90,38±1,51 мм рт.ст.

Помимо общеклинического обследования всем больным в амбулаторных условиях проводилось суточное мониторирование артериального давления с использованием мониторов АВРМ-02 производства фирм «MEDITECH» (Венгрия) и «OMRON» (Германия). Длительность суточного мониторинга АД была не менее 22,5—24 часов. В качестве основного стандарта использовалась следующая частота измерений: один раз в 15 минут с 8 до 23 часов, один раз в 30 минут с 23 до 6 часов, один раз в 10 минут с 6 до 8 часов. В исключительных случаях допускалось уменьшение частоты измерений в дневное время до одного раза в 20—30 минут, а в ночное — до одного раза в 40—60 мин. Стандартный срок начала исследований — 9.00—10.00 ч, окончание — в такое же время на следующий день.
Нормотензией считалось: для значения в течение суток не более 135/85 мм рт. ст., днем — не более 140/90 мм рт. ст., ночью – не более 120/80 мм рт. ст.

Результаты суточного мониторирования статистически обсчитывались на ЭВМ с использованием специальных компьютерных программ, поставляемых вместе с монитором.
Исследование морфометрических параметров и ударной работы сердца производилось на аппарате «OCUSON» (Япония) в М- и В-режимах с использованием допплерографической техники. Производные показатели (сердечный индекс, общее периферическое сопротивление сосудов) рассчитывались по общепринятым формулам.
Определение концентрации эндотелина и ПНУП в плазме крови радиоиммунным методом производилось с помощью стандартных наборов компании «Phoenix Pharmaceuticals Inc.». Взятие крови осуществлялось у больного утром натощак, в положении лежа на спине, причем в этом положении больной должен был пребывать не менее 15 минут до момента взятия крови.
Количественное определение концентраций эндотелина и ПНУП в исследуемой плазме крови производилось на гамма-счетчике RIA 1217 (ЛКБ, Швеция).

Статистическая обработка полученных результатов производилась на ЭВМ с использованием программного пакета STATISTICA для Windows 5.0 (StatSoft®). Для сравнения разных групп пациентов использовался критерий Mann-Whitney; для оценки значимости динамики внутри основной группы пациентов (до и на фоне лечения ЭДНИТом) — критерий Wilcoxon. Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты исследования

По данным 24-часового амбулаторного монитори-рования динамика средних суточных показателей у пациентов основной группы по окончании курса терапии ЭДНИТом выглядела следующим образом: САД по сравнению с исходными показателями снизилось на 9,67% (p<0,01), ДАД — на 10,14% (p<0,01), среднее динамическое АД (СДД) — на 9,92% (p<0,001), пульсовое АД (ПД), частота сердечных сокращений (ЧСС) и вариабельность систолического АД (ВСАД) и диастолического АД (ВДАД) изменились недостоверно. Индекс времени гипертензии систолического АД (ИВ САД) уменьшился на 39,84%, p<0,01 (до лечения этот показатель составлял 79,88%, в то время как после лечения — 48,06%), индекс времени диастолического АД (ИВ ДАД) снизился на 57,25% (с 58,2% до 24,88%, p<0,01). Суточные индексы САД и ДАД статистически достоверно не изменились. Следует отметить, что среднесуточный показатель САД при курсовом применении ЭДНИТа всего на 8,99% превышал таковой у здоровых лиц (p<0,05), в то время как среднесуточные показатели ДАД у пациентов на фоне после терапии ЭДНИТом и у здоровых лиц статистически достоверно не отличались. Средние дневные показатели после курса терапии ЭДНИТом также улучшились по сравнению с исходными данными: САД достоверно уменьшилось на 9,78% (p<0,01), ДАД — на 10,39% (p<0,01), СДД — на 10,12% (p<0,01). Эта динамика сопровождалась уменьшением показателей нагрузки давлением: ИВ САД снизился на 48,05% (p<0,01), а ИВ ДАД — на 64,34% (p<0,01). ЧСС, ВСАД и ВДАД, как и среднесуточные показатели, изменились недостоверно. При анализе динамики средних ночных показателей отмечено достоверное снижение САД на 10,76%, ДАД — на 10,63%, СДД – на 10,7%. ИВ ДАД уменьшился на 26,54% (p<0,05). Показатели утреннего подъема АД имели выраженную тенденцию к снижению на фоне лечения.
После курсовой терапии ЭДНИТом отмечалась следующая динамика эхокардиографических показателей (табл. 1): уменьшение конечных объемов левого желудочка — конечного диастолического (КДО) на 14,64% (p<0,05) и конечного систолического (КСО) на 23,49% (p<0,01). Фракция выброса увеличилась на 12,79% (p<0,05). Ударный объем (УО), минутный объем крови (МОК) и ЧСС достоверно не изменялись. Наблюдалось снижение ОПСС на 18,70% (p<0,05). Масса миокарда на фоне лечения уменьшилась на 7,09% (p<0,05), а индекс массы миокарда левого желудочка — на 6,74% (p<0,05). Более информативно изменялся уровень эндотели-на и ПНУП у больных ГБ в сравнении с контрольной группой здоровых лиц (табл. 2). У больных с мягкой и умеренной АГ концентрация эндотелина в плазме крови была на 84,7% выше, чем у здоровых лиц (р<0,001). Содержание ПНУП у больных ГБ было выше на 37,8% (р<0,001), что, согласно мнению большинства исследователей, может свидетельствовать о включении адаптационно-компенсаторных реакций нейрогуморальной системы уже на ранних стадиях ГБ.
На фоне курсовой терапии ЭДНИТом отмечено снижение плазменной концентрации эндотелина на 31,5% (р<0,01) при одновременном снижении уровня ПНУП на 18,9% (р<0,01). Следует отметить отсутствие статистически достоверных различий уровня эндотелина и ПНУП у пациентов основной группы на фоне терапии ЭДНИТом и у здоровых лиц.

Обсуждение результатов

В литературе имеются данные о влиянии различных препаратов, в частности, антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов на плазменную концентрацию ПНУП у больных ГБ и ХНК. Так, курсовая терапия нифедипином приводила к значительному снижению у этой категории больных уровня ПНУП в плазме крови и развитию тахикардии, тогда как β-адрено-блокатор атенолол, на фоне понижения активности САС, и отчасти РАС, вызывал адекватное снижение плазменной концентрации ПНУП.

Нейрогуморальная активация при артериальной гипертонии: возможен ли надежный контроль?

Нейрогуморальная активация при артериальной гипертонии: возможен ли надежный контроль?

Изучалось также влияние на концентрацию ПНУП и уровень различных эндотелийзависимых регуляторных факторов препаратов из группы иАПФ. Определенный интерес вызывает тот факт, что иАПФ достаточно эффективно снижают АД у больных ГБ, улучшают клинические показатели и качество жизни пациентов, подавляя при этом лишь АПФ-зави-симое образование ангиотензина II, по которому образуется лишь около 20% общего количества ангио-тензина II. В связи с этим уместно предположить наличие каких-либо других нейрогуморальных путей реализации их гипотензивного эффекта. В качестве иллюстрации этого положения приведем результаты некоторых научных исследований. У больных ГБ оценивалось влияние эналаприла на уровень ПНУП, причем уровень этого биологически активного вещества снижался независимо от показателей внутрисердечной гемодинамики. Авторы предположили наличие прямого влияния эналаприла на метаболизм ПНУП. Отличное от этого мнение высказывается в работах Ю.М. Лопатина, А.И. Рогозы, О.Ю. Атькова, Ю.Н. Беленкова, посвященных вопросам изучения барорефлекторных механизмов регуляции кровообращения (1993). В частности, изменение чувствительности барорефлекса на фоне медикаментозной терапии может быть основным фактором, влияющим на нейрогуморальную систему.

Данные, полученные в нашей работе, дают основание предположить наличие механизмов опосредованного влияния ЭДНИТа на плазменную концентрацию эндотелина у больных ГБ. Снижение уровня эндотелина при длительной терапии ЭДНИТом может происходить по двум механизмам. Во-первых, при торможении активности АПФ достоверно уменьшается уровень прямых стимуляторов образования эндотелина — ангиотензина II и катехоламинов. С другой стороны, его синтез может подавляться вследствие повышения концентрации кининов и простациклина. Выявленное в ходе нашего исследования снижение плазменного уровня ПНУП при монотерапии ЭДНИТом, вероятно, также связано с воздействием препарата на эту нейрогуморальную систему. Установлено наличие положительной корреляционной связи между уровнем АД и концентрацией ПНУП в плазме крови, что позволяет предположить зависимость уменьшения концентрации ПНУП от нормализации гемоди-намических изменений. Наряду с этим, существует ряд теоретических предпосылок того, что С-концевая последовательность ПНУП, с которой связаны все его физиологические и фармакологические свойства, расщепляется под действием АПФ. Следовательно, возможно также прямое влияние ЭДНИТа на метаболизм ПНУП.

Заключение
Таким образом, полученные нами результаты позволяют сделать следующие выводы:
1. Ингибитор АПФ ЭДНИТ может быть рекомендован больным ГБ для курсовой терапии в качестве препарата выбора. ЭДНИТ не только нормализует показатели АД по данным результатов суточного мони-торирования, но и значительно улучшает морфомет-рические параметры сердца, в том числе индекс массы миокарда левого желудочка, уже после полутора месяцев после начала терапии.
2. ЭДНИТ оказывает благоприятное воздействие на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения:
• снижает уровень вазоконстриктора эндотелина в плазме крови при курсовой терапии;
• «модулирует» плазменную концентрацию ПНУП при длительной монотерапии у больных мягкой и умеренной формами ГБ.

П.А. Бакумов
Волгоградская медицинская академия