Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике

Сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются наиболее актуальной проблемой современной медицины — они занимают первое место среди причин смертности и инвалидности. В начале 80-х годов XX века с появлением ингибиторов ангиотенинпревращающего фермента (ИАПФ) совершилась настоящая революция в лечении больных с сердечной патологией. Она стала логическим завершением развития нейрогуморальной концепции прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике

Многочисленные исследования позволили установить безусловные показания к применению ИАПФ:
1) артериальная гипертензия;
2) сердечная недостаточность;
3) инфаркт миокарда;
4) асимптомная дисфункция левого желудочка (ЛЖ);
5) диабетическая нефропатия.

Спектр показаний к применению ИАПФ, в связи с установлением новых положительных эффектов и изучением механизмов действия этой уникальной группы лекарственных средств, продолжает постоянно расширяться. В настоящее время на рынке медицинских препаратов России появилось большое количество лекарственных средств из группы ИАПФ. В мировой практике накоплены сведения более чем о 30 отдельных препаратах этой группы. В то же время имеются существенные различия между отдельными ИАПФ, знание которых необходимо практическому врачу для правильного выбора препаратов в конкретной клинической ситуации.

Механизм действия ИАПФ
В общем виде механизм действия ИАПФ представлен на рис. 1.

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике

Их фармакодинамические эффекты довольно разнообразны:
•уменьшение образования ангиотензина II: блокируют активность дипептидил-карбоксипептидазы — цинксодержашей металлопротеазы, способствующей превращению ангиотензина I в ангиотензин II;
• уменьшение секреции альдостерона;
• снижение активности симпатоадреналовой системы;
• нормализация функции барорефлекторных механизмов сердца и крупных сосудов;
• повышение тонуса блуждающего нерва;
• уменьшение секреции антидиуретического гормона (АДГ);
• повышение содержания брадикинина и других кининов в тканях и крови (препятствие их расщеплению);
• увеличение образования простагландинов Е2 и 12;
• увеличение высвобождения тканевого активатора плазминогена;
• уменьшение образования эндотелина-1;
• повышение содержания предсердного натрийуре-тического полипептида (ПНУП) в крови и миокарде;
• участие в метаболизме субстанции Р, энкефали-нов, β-цепи инсулина, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона.

Таким образом, ИАПФ ослабляют основные эффекты активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), с одной стороны, и способствуют накоплению в тканях и крови брадикинина и других вазодилататорных веществ — с другой. Позитивные нейрогуморальные сдвиги на фоне терапии ИАПФ закономерно отражаются на функционировании сердечно-сосудистой системы.
Наблюдаются:
• системная артериальная вазодилатация, в результате чего снижается артериальное давление, уменьшаются общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и постнагрузка на ЛЖ;
• венозная вазодилатация, сопровождающаяся снижением преднагрузки и давления наполнения ЛЖ;
• оптимизация процессов ремоделирования (предотвращение дальнейшей дилатации ЛЖ, обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ, уменьшение толщины медии сосуда и соотношения «медия/просвет»);
• увеличение регионарного кровотока (коронарного, в почках, скелетной мускулатуре и других органах);
• потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на ацетилхолин и серотонин, нитраты;
• уменьшение толерантности к нитропрепаратам. Среди прочих полезных эффектов препаратов этой группы следует отметить задержку калия в организме, увеличение натрийуреза и диуреза, снижение резистентности к инсулину, антиаритмический эффект, антитромботическое, антиатерогенное, антиоксидантное и урикозурическое действия.

В литературе широко обсуждаются потенциальные механизмы возможного антиишемического действия ИАПФ. Наиболее важное значение придается уменьшению выраженности ишемии, обусловленному ослаблением вазоконстрикторных реакций, вызываемых изменением нейрогуморальной активности. Эти механизмы задействованы как при краткосрочном, так и при долговременном приеме. Немаловажную роль играют уменьшение потребности миокарда в кислороде (снижение пред- и постнагрузки), а также увеличение коронарного кровотока.

Последнее возможно благодаря следующим факторам:
• снижение уровня циркулирующего и тканевого ангиотензина II;
• потенцирование релаксации сосудов, вызванной брадикинином;
• увеличение синтеза вазодилатируюших проста-гландинов;
• индукция образования оксида азота в эндотели-альных клетках;
• снижение секреции эндотелина в связи с влиянием на синтез брадикинина;
• снижение симпатической активности.
При длительном приеме ИАПФ более весомый вклад в антиишемическое действие начинают вносить структурные изменения:
• регрессия гипертрофии ЛЖ;
• уменьшение объемов камер сердца;
• уменьшение толщины медии сосудов.

Фармакодинамические различия
Различия ИАПФ по химической структуре обусловлены наличием сульфгидрильной (СГ), карбоксильной (КГ) или фосфонильной (ФГ) группы в молекуле, на чем основана их химическая классификация. Практического значения эта классификация не имеет, поскольку важно не то, какой радикал взаимодействует с активным центром АПФ, а каковы физико-химические и клинико-фармакологические свойства конкретного препарата. Среди ИАПФ, содержащих СГ, единственным используемым средством является каптоприл. Зофеноприл находится на рассмотрении в FDA (Food and Drug Administration).

С СГ иногда связывают такой позитивный эффект ИАПФ, как устранение толерантности к нитратам путем восполнения дефицита SH-групп, необходимых для синтеза эндотелиального релаксируюшего фактора (ЭРФ) — оксида азота (NO) и S-нитрозотиола. Эти данные подтверждаются не всеми авторами. Некоторые полагают, что системные гемодинамические эффекты нитратов запускают нейрогуморальный ответ, в который, возможно, включается РААС, поэтому теоретически любой ИАПФ может обладать способностью устранять явления толерантности к нитратам. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показано, что эффект каптоприла по снижению толерантности к нитратам был статистически достоверно лучше, чем у плацебо, но полностью эквивалентен эффекту эналаприла, то есть различие в функциональных группах (СГ или КГ) не влияет на величину антиишемического эффекта. С другой стороны, было убедительно доказано, что наличие СГ обусловливает значительное число побочных эффектов. ИАПФ с другими функциональными группами обладают значительно меньшим числом нежелательных эффектов и лучшей переносимостью.

Метаболизм в печени
Только каптоприл и лизиноприл поступают в организм в активной форме. Все остальные препараты являются пролекарствами. Их превращение в активную форму происходит путем гидролиза и эстерифи-кации при первом прохождении через печень.
У пациентов с нарушениями функции печени активация пролекарства может быть в значительной степени замедлена. Ни один из печеночных функциональных тестов не может измерить способность биотранс-формировать или активизировать лекарственные средства, поэтому практикующий врач не может знать, какое количество препарата может быть активизировано у конкретного пациента с нарушенной функцией печени. У данной категории больных предпочтительно применение лизиноприла (ДИРОТОНа®) — препарата, который не нуждается в печеночной биотрансформации и может применяться с редкой частотой приема. Важной проблемой при использовании лекарственных средств, подвергающихся печеночной биотрансформации, является взаимодействие с препаратами, индуцирующими или ингибирующими ферменты печени, а также с алкоголем. Лизиноприл полностью лишен лекарственных взаимодействий на уровне печени.

Липофильность
ИАПФ различают по способности проникать внутрь тканей — липофильности (табл.). Экспериментально было установлено, что величина липофильно-сти ИАПФ коррелирует с силой ингибирования тканевых АПФ. Однако различия в липофильности не находят отражения в клинической эффективности. Так, например, в клиническом исследовании сравнения эналаприла с трандолаприлом не выявлено различий в регрессии гипертрофии ЛЖ. В большей степени, чем липофильность, следует учитывать силу связывания препарата с АПФ. Если принять этот показатель у каптоприла за 1, то коэффициент эна-лаприлата будет равняться 15. Другие ИАПФ длительного действия, в том числе лизиноприл, также значительно превосходят каптоприл по силе связывания, поэтому они более предпочтительны для длительного применения.

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике

Фармакокинетические различия

Абсорбция
Различия в биодоступности отдельных препаратов имеют небольшое клиническое значение. Более существенно взаимодействие препаратов с пищей. Из всех ИАПФ этим свойством обладают только каптоприл и моэксиприл, в связи с чем доля всасывания этих препаратов при приеме сразу после еды снижается на 50%. Эти лекарственные средства необходимо применять за час до или через час после приема пищи, чтобы обеспечить приемлемый фармакокинетический профиль.

Пути элиминации
Пути элиминации указаны в таблице. ИАПФ, в основном, выводятся через почки. При наличии почечной недостаточности необходимость коррекции дозировок появляется только при снижении клубоч-ковой фильтрации (по клиренсу креатинина) менее 30 мл/мин. Тем не менее, следует учитывать функциональное состояние органов элиминации. Например, показано, что при применении моэксиприла у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью максимальная концентрация активного вещества в плазме была снижена на 50%, по сравнению с группой без нарушений функции печени. При этом площадь под кривой, отражающей снижение клиренса препарата, увеличивалась на 300%, что создавало опасность кумуляции препарата. В случае терминальной почечной недостаточности считается оправданным назначение фозиноприла. ИАПФ, в частности эналаприл и лизиноприл, могут оказывать ренопротективное влияние у пациентов с нефропатией (диабетической и недиабетической). Это подтверждается данными, что применение лизиноприла даже у нормотензивных пациентов с диабетической нефропатией, по сравнению с плацебо, приводило к снижению выраженности микроальбуминурии на 38,5 мг/мин (р<0,001). Накопление избыточного количества ИАПФ в организме может быть потенциально неблагоприятным, причем не связанным с их гипотензивным эффектом. Каптоприл, например, в высоких дозах приводит к агранулоцитозу, но при использовании его в дозе ниже 150 мг/сут этот эффект наблюдается реже. Механизм этого нежелательного действия неизвестен, но есть основания предполагать, что другие ИАПФ, отличающиеся по химической структуре от каптоприла, лишены этого побочного эффекта. Продолжительность действия
Из пероральных ИАПФ каптоприл имеет самую короткую продолжительность действия — 6—8 часов. У препаратов других групп продолжительность действия большая, и их можно принимать 1 раз в день.

Клинические различия
Все лекарственные средства из группы ИАПФ могут снижать среднее АД в течение определенного времени. Продолжительность антигипертензивного действия этих препаратов зависит от особенностей их фармакокинетики и дозировки. Для сравнительной оценки эффективности антигипертензивных препаратов FDA рекомендует определять так называемое «trough/peak ratio» (T/P) — отношение конечного и пикового АД (САД/ДАД, измеренных непосредственно перед приемом следующей дозы антигипертензив-ного средства и на пике действия препарата). Если результат (выраженный в процентах) больше 50-ти, эффект на интервал, в который действовала принятая доза препарата, определяется как оптимальный. Величины отношения Т/Р для ИАПФ представлены в таблице. Наилучшие показатели у эналаприла и лизиноприла (64% и 88% соответственно). Это позволяет снизить частоту их приема и, следовательно, риск возникновения побочных эффектов.

Перспективы применения ИАПФ
ИАПФ являются наиболее перспективным классом для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время активно изучается их влияние на основные факторы прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний: окислительный стресс, нейрогормональ-ную активацию и связанную с ней дисфункцию эндотелия, процессы ремоделирования сердца и сосудов. Получены результаты отечественных исследователей, показавших, что ЭДНИТ® (эналаприла малеат) снижает выраженность процессов перекисного окисления липидов, увеличивает устойчивость липопротеинов низкой плотности к окислению, стимулирует активность системы антиоксидантной защиты, снижает выраженность нейрогуморальной активации (в том числе уровень эндотелина и ПНУП), оказывает благоприятные морфофункциональные изменения в сердечно-сосудистой системе, служит препаратом выбора у пациентов с метаболическим синдромом. В 2000 году на российском рынке появился новый препарат из группы ИАПФ производства «Гедеон Рихтер» А.О. — ДИРОТОН® (лизиноприл). Препарат поможет врачам решить многие вопросы, которые возникали при применении других ИАПФ.

Он обладает следующими уникальными фармакологическими особенностями:
1. Поступает в организм в активной форме и не биотрансформируется в печени, поэтому возможно применение у пациентов с нарушениями функции печени, отсутствует взаимодействие на уровне печени с лекарственными веществами и алкоголем.
2. Предпочтительное средство для комбинированной терапии с сердечными гликозидами, антикоагулянтами антиаритмиками и др., так как, не связываясь с белками плазмы крови, не меняет фармако-кинетику других препаратов.
3. Надежный контроль гемодинамики обеспечивается однократным приемом и сохраняется на протяжении 24 часов, начало действия — через 2—4 часа,
максимум действия через 4—6 часов после приема, показатель Т/Р — 88%.
Таким образом, производимые «Гедеон Рихтер» А.О. препараты ЭДНИТ® и ДИРОТОН® являются эффективными и безопасными средствами, которые можно рекомендовать для длительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
В заключение хотелось бы отметить, что даже в нынешней сложной экономической ситуации ЭДНИТ и ДИРОТОН остаются доступными для большинства пациентов.

В.В. Бранько, А.Ю. Прошин
Москва
Опубликовано: «Гедеон Рихтер в СНГ», № 1, 2000.